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Apr 20, 2023

베타2

npj 파킨슨병

npj 파킨슨병 8권, 기사 번호: 61(2022) 이 기사 인용

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β2-아드레날린 수용체(β2AR) 작용제는 파킨슨병(PD) 발병 위험 감소와 관련이 있으며 알파-시누클레인 mRNA(Snca)와 단백질(α-syn)의 발현을 감소시키는 것으로 가정됩니다. Snca mRNA 및 α-syn 단백질 수준에 대한 β2AR 작용제 클렌부테롤의 효과를 생체 내(쥐 및 생쥐)와 쥐의 일차 피질 뉴런에서 두 개의 독립적인 실험실에서 평가했습니다. 쥐에게 클렌부테롤을 단회 급성 투여한 후 흑색질의 Snca mRNA가 어느 정도 감소하는 것이 관찰되었지만, 이 감소는 여러 번 투여한 후에도 유지되지 않았습니다. 대조적으로, α-syn 단백질 수준은 단일 및 다중 투여 패러다임 모두에서 변하지 않은 채로 유지되었습니다. 또한, 클렌부테롤은 배양된 쥐의 일차 피질 뉴런에서 Snca를 감소시키지 않았으며, 쥐에서 Snca 또는 α-syn을 감소시키지 않았습니다. 또한, 단일 투여 패러다임과 비교하여, 반복 투여로 인해 설치류의 혈장 및 뇌 조직에서 클렌부테롤의 수준이 상당히 낮아졌습니다. 이 전임상 연구에서 Snca의 일시적인 감소와 α-syn 단백질에 대한 영향 없음에 대한 우리의 관찰에 기초하여, 이러한 데이터는 클렌부테롤이 PD에 대한 실행 가능한 질병 수정 전략이 아닐 가능성이 있다는 결론을 뒷받침합니다.

세포내 루이체(LB)의 형성과 축적은 파킨슨병(PD)의 주요 병리학적 특징입니다. LB의 주요 구성 요소는 단백질 알파-시누클레인(α-syn), 특히 α-syn이며, 이는 세린 129(pSyn)1,2,3,4,5에서 잘못 접히고 응집되고 인산화됩니다. α-syn의 응집은 특발성 및 대부분의 가족성 형태의 PD에서 발생합니다. α-syn(이하 인간을 논의할 때는 SNCA, 설치류를 논의할 때는 Snca라고 함)을 코딩하는 유전자의 돌연변이와 SNCA 복제 및 삼중 복제는 α-syn이 응집되는 경향을 증가시킬 수 있습니다6,7,8,9. SNCA 복제 또는 삼중 복제는 유전자 투여량 효과를 생성하며, 복제에 비해 삼중 복제는 조기 증상 발병 및 보다 빠른 질병 진행으로 이어집니다.

α-syn은 질병 상태와 관련된 응집체를 형성하는 병리학적 원인으로 일반적으로 논의되지만, 단량체 가용성 형태는 신경 기능의 중요한 구성 요소입니다. α-syn은 다른 예측 기능 중에서 시냅스 소포 수송 및 신경 전달, 미토콘드리아 기능, 도파민 생합성 및 처리, 샤페론 단백질 기능, DNA 복구 및 유전자 발현에 역할을 하는 것으로 제안되었습니다11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20. 부적절한 수준의 α-syn은 뉴런과 신경 기능에 해로울 수 있는 가능성이 있으므로 α-syn을 완전히 녹다운하거나 제거하면 바람직하지 않은 부작용이 발생할 수 있습니다21,22. 실제로, 유전자 변형 마우스 모델은 Snca 단독의 녹아웃이 효과를 생성하기에 불충분하며 Snca, Sncb 및 Sncg의 동시 녹아웃이 강력한 적자를 생성하는 데 필요하다는 것을 보여주었습니다. 이러한 형질전환 모델에는 Snca-/- 생쥐28에서 보고된 차별적으로 발현된 유전자가 369개나 되므로 태어날 때부터 Snca가 부족한 것과 관련된 중요한 보상 메커니즘이 있다는 경고가 있습니다.

누적 데이터는 α-syn의 중간 정도의 감소가 치료 전략으로서 최고의 잠재력을 갖고 있음을 시사합니다. 즉, 뉴런의 잠재적인 기능 상실 효과를 방지하는 데 필요한 임계 임계값을 유지하면서 α-syn 수준을 감소시키는 것입니다. 그럼에도 불구하고 뇌의 α-syn 수준 조절은 사소한 것이 아닙니다. shRNA 또는 안티센스 뉴클레오티드를 통해 유전자 발현이 변형된 동물 모델은 혼합된 결과를 보였으며 일부 연구에서는 독성이 나타났지만 다른 연구에서는 그렇지 않았습니다31,32,33,34. 대안으로, 약학적 개입은 α-syn의 적당하지만 생리학적으로 의미 있는 감소를 생성하는 우수한 접근 방식을 제공할 수 있습니다.

β2-아드레날린 수용체(β2AR)를 표적으로 하는 약물은 α-syn 수준을 조절하고 PD 위험에 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다35,36,37,38,39,40. 인구 기반 연구에서는 β2AR 작용제 사용과 PD 위험 감소 사이의 연관성이 보고되었지만37,38 다른 연구에서는 이러한 결과에 이의를 제기했지만 β2AR 작용제만으로는 PD 위험에 영향을 미치지 않는다는 사실을 발견했습니다39,40. 이러한 연관성 연구를 둘러싼 일관되지 않은 결과 외에도 설치류 및 세포 배양의 전임상 증거는 β2AR에 작용하는 약물이 α-syn 발현에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 구체적으로, β2AR 작용제는 생체 내 및 시험관 내에서 Snca mRNA 및 α-syn 단백질을 감소시키는 것으로 보고되었습니다37. 반대로, β2AR 길항제는 배양에서 Snca mRNA와 α-syn 단백질을 증가시키는 것으로 보고되었습니다37. β2AR을 통한 α-syn 수준의 변경은 Snca 프로모터 및 인핸서 부위를 따라 H3K27의 아세틸화 또는 탈아세틸화에 의한 전사 조절을 통해 발생하는 것으로 가정됩니다. β2AR 작용제 또는 β2AR 길항제를 사용하면 허용되는 아세틸화 H3K27이 각각 감소 또는 증가하여 Snca37의 전사에 영향을 미칩니다. 또한, β2AR 작용제 클렌부테롤은 PD의 특징을 요약하는 모델에 유익한 것으로 보고되었습니다. 구체적으로 클렌부테롤은 SNCA 삼중증식 인간 iPSC에서 SNCA mRNA와 α-syn 단백질을 감소시키고, PD37의 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 마우스 모델에서 신경퇴행을 예방합니다.